W okresie PRL był działaczem opozycji demokratycznej i więźniem politycznym. W wolnej Polsce posłem na Sejm w latach 1989 – 1993, 1997-2001 i jest nim od 2007 roku nieprzerwanie. Przez wiele lat działał w Platformie Obywatelskiej, ale kiedy Donald Tusk przestał być szefem partii, jego drogi z PO powoli się rozeszły. Na tyle, że w 2016 roku odszedł z partii i z innymi posłami ( m.in. Michałem Kamińskim), założył koło poselskie i stowarzyszenie Europejscy Demokraci ( później Unia Europejskich Demokratów). Na początku 2018 roku zaczął działać w ramach klubu federacyjnego PSL-UED.
Na pytanie o dzisiejszą politykę i rządy PiS odpowiada krótko: - Tylko Donald Tusk jest w stanie odsunąć PiS od władzy – twierdzi. Ale Niesiołowski jest wyraźnie rozgoryczony dzisiejszą polityką. Nie wyklucza nawet tego, że nie wystartuje za rok w wyborach do Sejmu. - Nie podjąłem jeszcze decyzji co do startu, mam swoje lata i nie muszę już startować. Nie wykluczam, że nie będę już startował. Dużo zależy od tego jaki będzie układ polityczny – mówi w rozmowie z „Super Expressem” poseł Stefan Niesiołowski.